Πρώτης γραμμής θεραπεία ενήλικων με μη εγχειρήσιμο/προχωρημένο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα

Ο καρκίνος του ήπατος είναι η τρίτη συχνότερη αιτία θανάτου λόγω καρκίνου παγκοσμίως. Το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα είναι ο πιο συνηθισμένος τύπος καρκίνου του ήπατος, καθώς αντιπροσωπεύει το 90% των περιστατικών που καταγράφονται παγκοσμίως. Συχνά, η διάγνωση του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος πραγματοποιείται σε προχωρημένο στάδιο, με αποτέλεσμα οι αποτελεσματικές θεραπευτικές επιλογές να είναι περιορισμένες και να συνδέονται συνήθως με δυσμενείς εκβάσεις. Έως και το 70% των ασθενών εμφανίζουν υποτροπή σε διάστημα πέντε ετών, ιδίως όσοι εξακολουθούν να θεωρούνται υψηλού κινδύνου ύστερα από χειρουργική επέμβαση ή αφαίρεση. Ενώ τα περισσότερα περιστατικά ηπατοκυτταρικού καρκινώματος προκαλούνται από λοιμώξεις από τον ιό της ηπατίτιδας Β ή τον ιό της ηπατίτιδας C, παρατηρείται αύξηση στον επιπολασμό του μεταβολικού συνδρόμου και της μη αλκοολικής στεατοηπατίτιδας, η οποία αναμένεται να συμβάλει στην αύξηση των ποσοστών εμφάνισης του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος.

Η Bristol Myers Squibb ανακοίνωσε ότι η Ευρωπαϊκή Επιτροπή ενέκρινε τον συνδυασμό nivolumab με ipilimumab για την πρώτης γραμμής θεραπεία ενήλικων ασθενών με μη εγχειρήσιμο ή προχωρημένο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα.  

«Η έγκριση της Ευρωπαϊκής Επιτροπής για το συνδυαστικό σχήμα nivolumab με ipilimumab προστίθεται στον αυξανόμενο όγκο στοιχείων που αποδεικνύουν την αξία της διπλής ανοσοθεραπείας, ενώ παράλληλα αποτελεί μια σημαντική νέα θεραπευτική επιλογή που μπορεί να παρατείνει την επιβίωση των ασθενών με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα» δήλωσε η Dana Walker, M.D., M.S.C.E., αντιπρόεδρος, επικεφαλής του παγκόσμιου προγράμματος ανάπτυξης του nivolumab της Bristol Myers Squibb. «Η εν λόγω έγκριση σηματοδοτεί ένα κρίσιμης σημασίας ορόσημο στο πλαίσιο της δέσμευσής μας να βελτιώνουμε τις εκβάσεις για τους ασθενείς με καρκίνο του ήπατος. Ανυπομονούμε να προσφέρουμε αυτή τη νέα πρώτης γραμμής θεραπευτική επιλογή στους ασθενείς στην Ευρωπαϊκή Ένωση».

Η απόφαση βασίζεται σε αποτελέσματα από τη μελέτη CheckMate -9DW, τα οποία παρουσιάστηκαν το προηγούμενο έτος στο Ετήσιο Συνέδριο της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας και στο συνέδριο της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Ιατρικής Ογκολογίας, καθώς και στο φετινό συμπόσιο της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας για τους γαστρεντερικούς καρκίνους. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα, το συνδυαστικό σχήμα διπλής ανοσοθεραπείας του nivolumab με ipilimumab οδήγησε σε στατιστικά σημαντική και κλινικά ουσιαστική βελτίωση της συνολικής επιβίωσης, που αποτελεί το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της κλινικής μελέτης.

Στο πλαίσιο της μελέτης, το 85% των ασθενών στην ομάδα του συγκριτικού παράγοντα έλαβαν lenvatinib και το 15% των ασθενών έλαβαν sorafenib. Η διάμεση συνολική επιβίωση (OS) ήταν 23,7 μήνες (95% CI: 18,8– 29,4) για τον συνδυασμό nivolumab με ipilimumab έναντι 20,6 μηνών (95% CI: 17,5–22,5) για θεραπεία με lenvatinib ή sorafenib (HR: 0,79 (0,65–0,96)· p=0,018) ανάλογα με την κρίση του ερευνητή. Το όφελος ως προς τη συνολική επιβίωση παρατηρήθηκε σε όλες τις κλινικά σχετικές υποομάδες ασθενών. 

Επιπλέον, η μελέτη έδειξε ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης (ORR) 36,1% (95% CI: 31-41,5) σε σύγκριση με 13,2% (95% CI: 9,8-17,3· p<0,0001) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με lenvatinib ή sorafenib, και μεγαλύτερη ανταπόκριση με τη συνδυαστική θεραπεία nivolumab με ipilimumab. Το προφίλ ασφάλειας για τον συνδυασμό nivolumab με ipilimumab ήταν συμβατό με δεδομένα που είχαν αναφερθεί στο παρελθόν, καθώς και διαχειρίσιμο με τα καθιερωμένα πρωτόκολλα, χωρίς να εντοπιστούν νέα σήματα ασφάλειας.  

Η έγκριση του συνδυασμού nivolumab με ipilimumab από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή, για την πρώτη γραμμής θεραπεία ενήλικων ασθενών με μη εγχειρήσιμο ή προχωρημένο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα έχει ισχύ στα 27 κράτη μέλη της Ευρωπαϊκής Ένωσης, καθώς και στην Ισλανδία, στο Λιχτενστάιν και στη Νορβηγία. Πέρα από την έγκριση για ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, θεραπευτικές επιλογές με βάση το nivolumab είναι επίσης εγκεκριμένες για την αντιμετώπιση πολλαπλών τύπων καρκίνου στην ΕΕ.

Επιπλέον, τον Αύγουστο του 2024, ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) των ΗΠΑ έκανε δεκτή τη συμπληρωματική Αίτηση για Άδεια Βιολογικού Προϊόντος  (sBLA) της εταιρείας για τον συνδυασμό nivolumab με ipilimumab ως πιθανή πρώτης γραμμής θεραπευτική επιλογή για ενήλικους ασθενείς με ανεγχείρητο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, με καταληκτική ημερομηνία, βάσει του Νόμου περί συνταγογράφησης φαρμάκων (PDUFA), την 21η Απριλίου του 2025. Η συνδυαστική  θεραπεία nivolumab με ipilimumab έλαβε ταχεία έγκριση ως δεύτερης γραμμής θεραπεία για ασθενείς με προχωρημένο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα από τον FDA το 2020 με βάση αποτελέσματα από τη μελέτη Φάσης 2 CheckMate -040.

Σχετικά με τη μελέτη CheckMate -9DW

Η κλινική μελέτη CheckMate -9DW είναι μια Φάσης 3 τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη Φάσης 3 που αξιολογεί τον συνδυασμό nivolumab με ipilimumab σε σύγκριση με μονοθεραπεία με lenvatinib ή sorafenib, ανάλογα με την κρίση του ερευνητή, σε  ενήλικους ασθενείς με μη εγχειρήσιμο ή προχωρημένο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα οι οποίοι δεν έχουν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία.

Συνολικά, 668 ασθενείς κατανεμήθηκαν τυχαία για να λάβουν υποδορίως τον συνδυασμό nivolumab με ipilimumab (nivolumab 1mg/kg σε συνδυασμό με ipilimumab 3mg/kg κάθε 3 εβδομάδες για έως και τέσσερις δόσεις, ακολουθούμενο από nivolumab 480mg ως μονοθεραπεία κάθε 4 εβδομάδες) ή από του στόματος μονοθεραπεία είτε με lenvatinib είτε με sorafenib στην ομάδα ελέγχου. Το 85% των ασθενών στην ομάδα του συγκριτικού παράγοντα έλαβαν θεραπεία με lenvatinib και το 15% των ασθενών έλαβαν θεραπεία με sorafenib. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της κλινικής μελέτης είναι η συνολική επιβίωση και τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλαμβάνουν το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης και τον χρόνο έως την επιδείνωση των συμπτωμάτων. 

Η μελέτη δεν σχεδιάστηκε για να συγκρίνει ανεξάρτητα τον συνδυασμό nivolumab με ipilimumab έναντι lenvatinib ή τον συνδυασμό nivolumab με ipilimumab έναντι sorafenib. Το προφίλ ασφάλειας για τον συνδυασμό nivolumab με ipilimumab ήταν συμβατό με δεδομένα που είχαν αναφερθεί στο παρελθόν, καθώς και διαχειρίσιμο με τα καθιερωμένα πρωτόκολλα, χωρίς να εντοπιστούν νέα σήματα ασφάλειας.  

Το nivolumab είναι ένας αναστολέας του ανοσολογικού σημείου ελέγχου προγραμματισμένου θανάτου-1 (PD-1), μοναδικά σχεδιασμένος για να αξιοποιεί το ίδιο το ανοσοποιητικό σύστημα του οργανισμού, ώστε να συμβάλλει στην αποκατάσταση της αντικαρκινικής ανοσολογικής ανταπόκρισης. Ως εκ τούτου, το nivolumab έχει καταστεί μία σημαντική θεραπευτική επιλογή σε πολλαπλούς τύπους καρκίνου.

Το ipilimumab είναι ένα ανασυνδυασμένο, ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα που συνδέεται στο κυτταροτοξικό Τ-λεμφοκυτταρικό αντιγόνο-4 (CTLA-4). Το CTLA-4 είναι ένας αρνητικός ρυθμιστής της ενεργοποίησης των T-κυττάρων. Το ipilimumab συνδέεται στο CTLA-4 και αναστέλλει την αλληλεπίδραση του CTLA-4 με τους συνδέτες του, CD80/CD86. Έχει αποδειχθεί ότι η αναστολή του CTLA-4 αυξάνει την ενεργοποίηση και τον πολλαπλασιασμό των T-κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων της ενεργοποίησης και του πολλαπλασιασμού των αντιδραστικών κυττάρων T-τελεστών που διηθούν τον όγκο. Η αναστολή της σηματοδότησης του CTLA-4 είναι επίσης δυνατό να μειώσει τη  λειτουργία των Τ-ρυθμιστικών κυττάρων, που ενδέχεται να συμβάλει σε μια γενική αύξηση της απόκρισης των T-κυττάρων, συμπεριλαμβανομένης της απόκρισης του ανοσοποιητικού κατά του όγκου. 

Απολαμβάνετε το περιεχόμενο μας? Εγγραφείτε στο newsletter μας!

Στις 25 Μαρτίου του 2011, ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) των ΗΠΑ ενέκρινε τη μονοθεραπεία με ipilimumab 3 mg/kg για ασθενείς με ανεγχείρητο ή μεταστατικό μελάνωμα. Το ipilimumab είναι εγκεκριμένο για το ανεγχείρητο ή μεταστατικό μελάνωμα σε περισσότερες από 50 χώρες. Ένα ευρύ πρόγραμμα ανάπτυξης για το ipilimumab, το οποίο περιλαμβάνει πολλούς τύπους όγκων, βρίσκεται σε εξέλιξη.