Προκλήσεις στην αποθήκευση, μεταφορά και διανομή των υπό ανάπτυξη mRNA εμβολίων για την COVID-19

Δρ ‘Ελενα Μουρελάτου

Λέκτορας Φαρμακευτικής Τεχνολογίας, Πρόγραμμα Φαρμακευτικής, Πανεπιστήμιο Λευκωσίας  

Μετά τα ελπιδοφόρα μηνύματα που έρχονται μέσα από τα θετικά αποτελέσματα των κλινικών μελετών των υπό ανάπτυξη εμβολίων και την κατάθεση αίτησης για άδεια κυκλοφορίας στον FDA από τη Pfizer, αρχίζουν να προκύπτουν προβληματισμοί σχετικά με πρακτικά θέματα αποθήκευσης, μεταφοράς και διανομής των εμβολίων. Ειδικά του εμβολίου που έχει αναπτυχθεί από τις Pfizer και BioNTech, το οποίο απαιτεί αποθήκευση στους -70°C, μια θερμοκρασία που είναι περίπου τέσσερεις φορές πιο χαμηλή από τη θερμοκρασία της οικιακής κατάψυξης. Η ιδιαιτερότητα αυτή δημιουργεί ερωτήματα σχετικά με την προσβασιμότητα στο εμβόλιο, όταν λάβει άδεια κυκλοφορίας, ειδικότερα των αναπτυσσόμενων χωρών ή μη-αστικών περιοχών που μπορεί να μη διαθέτουν τις κατάλληλες υποδομές (ειδικά ψυγεία που να μπορούν να λειτουργήσουν σε αυτές τις θερμοκρασίες).

Γιατί όμως απαιτείται τόσο χαμηλή θερμοκρασία; Η απάντηση βρίσκεται στον τύπο του εμβολίου. Πρόκειται για εμβόλια που βασίζονται σε αγγελιοφόρο RNA (mRNA), το οποίο είναι ένα εξαιρετικά ευαίσθητο μόριο που μπορεί να καταστραφεί εύκολα σε θερμοκρασία περιβάλλοντος, αλλά και από διάφορα ένζυμα (π.χ. ριβονουκλεάσες). Για τη σταθεροποίηση του mRNA, εφαρμόζονται δυο στρατηγικές. Η πρώτη είναι η τροποποίηση των νουκλεοτιδίων από τα οποία αποτελείται το mRNA, με στόχο την παραγωγή τροποποιημένων μορφών με μεγαλύτερη σταθερότητα. Η δεύτερη είναι ο εγκλωβισμός του mRNA στο εσωτερικό φορέων, όπως τα λιπιδικά νανοσωματίδια, τα οποία προστατεύουν το ευαίσθητο γενετικό υλικό τόσο κατά την αποθήκευση όσο και στο περιβάλλον του οργανισμού¹. Παρ’ όλα αυτά, το mRNA εξακολουθεί να είναι εξαιρετικά ευαίσθητο μόριο που απαιτεί πολύ χαμηλές θερμοκρασίες για τη διατήρησή του (με τη θερμοκρασία των -80°C να θεωρείται ως ιδανική), καθώς έτσι επιβραδύνονται οι αντιδράσεις που οδηγούν στην καταστροφή του.

Από τις μέχρι τώρα μελέτες σταθερότητας που έχουν πραγματοποιηθεί από τις εταιρείες παραγωγής των εμβολίων, το εμβόλιο της Pfizer μπορεί να διατηρηθεί για 6 μήνες, εφόσον αποθηκευτεί στη θερμοκρασία των -70°C, ενώ το εμβόλιο της Moderna μπορεί να διατηρηθεί για 6 μήνες στους -20°C. Διαφορά μεταξύ των δύο εμβολίων υπάρχει επίσης και στο χρόνο ζωής τους μετά την απόψυξη. Το εμβόλιο της Pfizer, αφού αποψυχθεί μπορεί να διατηρηθεί σε θερμοκρασία 2-8 °C για 5 ημέρες, ενώ το εμβόλιο της Moderna για 30 ημέρες^2,3. Θα πρέπει βέβαια εδώ να αναφερθεί ότι αυτά τα αποτελέσματα έχουν προκύψει με τα δεδομένα σταθερότητας που έχουν οι εταιρείες μέχρι στιγμής. Οι μελέτες σταθερότητας δεν έχουν σταματήσει. Τα εμβόλια συνεχίζουν να μελετώνται σε αυτές αλλά και σε διαφορετικές θερμοκρασίες. Ως εκ τούτου, μπορεί στο μέλλον να ανακοινωθούν διαφορετικοί χρόνοι ζωής, μόλις συλλεχθούν και αξιολογηθούν περισσότερα δεδομένα. Συγκεκριμένα για το εμβόλιο της Pfizer, τον Αύγουστο είχε ανακοινωθεί χρόνος ζωής του εμβολίου στο ψυγείο μετά την απόψυξη 24 ώρες, ο οποίος πλέον έχει επεκταθεί στις 5 ημέρες. Πρόσφατα, ο CEO της BioNTech Ugur Sahin ανέφερε σε επενδυτές ότι βρίσκονται σε εξέλιξη και άλλες μελέτες σταθερότητας προκειμένου να καθοριστεί εάν το εμβόλιο μπορεί να αποθηκευτεί σε θερμοκρασίες -20 ή -40 °C, καθώς και αν ο χρόνος ζωής στους 2-8°C μπορεί να είναι επεκταθεί. Επόμενη ενημέρωση από την εταιρεία αναμένεται στα μέσα Δεκεμβρίου⁴.

Παράλληλα εξετάζεται από τη Pfizer η δυνατότητα παραγωγής του εμβολίου σε λυοφιλοποιημένη μορφή (δηλαδή υπό μορφή κόνεως) για μεγιστοποίηση της σταθερότητας του. Τα λυοφιλοποιημένα σκευάσματα μετατρέπονται σε υγρά λίγο πριν τη χρήση, μέσω προσθήκης στείρου ενέσιμου ύδατος, με τη διαδικασία αυτή να αναφέρεται ως ανασύσταση. Εδώ η πρόκληση είναι το σκεύασμα μετά την ανασύστασή του να έχει τα ίδια χαρακτηριστικά, και άρα και την ίδια αποτελεσματικότητα, με το αρχικό υγρό.

Για τη μεταφορά των εμβολίων, η Pfizer έχει αναπτύξει ένα ειδικό κουτί που μπορεί να διατηρεί τη θερμοκρασία στους -70°C ± 10°C για 15 ημέρες με τη βοήθεια ξηρού πάγου, ο οποίος θα πρέπει να αναπληρώνεται κάθε 5 ημέρες. Κάθε κουτί είναι επιπλέον εφοδιασμένο με έναν θερμικό αισθητήρα με GPS, που μπορεί να παρακολουθεί τόσο την τοποθεσία των εμβολίων όσο και τη θερμοκρασία στο εσωτερικό του κουτιού κατά τη διάρκεια της μεταφοράς. Η Pfizer αναφέρει ότι η διανομή των εμβολίων στα πλαίσια των κλινικών μελετών έχει διεξαχθεί ομαλά, γεγονός που δείχνει ότι μπορεί να πραγματοποιηθεί⁵. Η μεταφορά εμβολίων που απαιτούν πολύ χαμηλές θερμοκρασίες έχει άλλωστε επιτευχθεί με επιτυχία και στο παρελθόν, όπως συνέβη και με το εμβόλιο για τον Ebola που στάθηκε συσκευασμένο σε ειδικούς περιέκτες (Arktek) σε Αφρικανικές χώρες⁶. Εντούτοις αυξάνεται η πολυπλοκότητα και το κόστος.

Ένα άλλο θέμα που προκύπτει έχει να κάνει με τη χωρητικότητα των κουτιών, η οποία κυμαίνεται από 200 – 1000 φιαλίδια, με κάθε φιαλίδιο να περιέχει 5 δόσεις εμβολίου. Λόγω του μεγάλου αριθμού των φιαλιδίων και των δόσεων σε κάθε κουτί, διατυπώνονται επιπλέον ανησυχίες για τη δυνατότητα χρήσης όλων αυτών των εμβολίων σε μικρότερα κέντρα (π.χ. φαρμακεία ή ιατρεία) μέσα σε αυτό το περιορισμένο χρονικό διάστημα. Εδώ η λύση ενδεχομένως να είναι η πραγματοποίηση των εμβολιασμών σε μεγαλύτερα κέντρα που να μπορούν να χρησιμοποιήσουν όλες τις δόσεις χωρίς να υπάρχουν απώλειες ή με τον εφοδιασμό μικρότερων κέντρων με καταψύκτες που λειτουργούν σε αυτές τις θερμοκρασίες.

Φυσικά το γεγονός ότι τα εμβόλια που αναπτύσσονται από τις άλλες εταιρείες (Moderna, Johnson & Johnson και AstraZeneca) απαιτούν αποθήκευση σε λιγότερο χαμηλές θερμοκρασίες, σίγουρα προκαλεί ανακούφιση. Άλλα εμβόλια που χρησιμοποιούν διαφορετική τεχνολογία, όπως εμβόλια που περιέχουν υπομονάδες πρωτεΐνών (π.χ. αυτά που αναπτύσσονται από τη Sanofi και τη Novavax) μπορούν να διατηρηθούν σε θερμοκρασίες ψυγείου για μήνες. Παρ’ όλα αυτά, οι ανάγκες που υπάρχουν για εμβολιασμό σε όλο τον κόσμο σίγουρα δεν μπορούν να καλυφθούν από μια εταιρία και μόνο και ενδεχομένως τα ποσοστά επιτυχίας των επιμέρους εμβολίων να μην είναι τα ίδια για όλες τις ηλικιακές ομάδες. Θα χρειαστούν όλα τα διαθέσιμα εμβόλια, ακόμα και αν απαιτείται η εφαρμογή πιο πολύπλοκων διαδικασιών για τη μεταφορά, αποθήκευση και διανομή τους.

Αναφορές

1. Wadhwa, A., Aljabbari, A., Lokras, A., Foged, C., & Thakur, A. (2020). Opportunities and Challenges in the Delivery of mRNA-based Vaccines. Pharmaceutics, 12(2), 102.
2. Pfizer 2020, COVID-19 VACCINE U.S. DISTRIBUTION FACT SHEET,  viewed 22 November 2020, https://www.pfizer.com/news/hot-topics/covid_19_vaccine_u_s_distribution_fact_sheet
3. Moderna 2020, Moderna Announces Longer Shelf Life for its COVID-19 Vaccine Candidate at Refrigerated Temperatures, viewed 22 November 2020, https://investors.modernatx.com/news-releases/news-release-details/moderna-announces-longer-shelf-life-its-covid-19-vaccine/
4. Gardner, J. 2020, Moderna's vaccine can last for weeks in a refrigerator, expanding an edge on rivals, viewed 22 November 2020, https://www.biopharmadive.com/news/moderna-covid-vaccine-refrigerator-temperature-stable/589085/
5. Pfizer 2020, PFIZER AND BIONTECH CONCLUDE PHASE 3 STUDY OF COVID-19 VACCINE CANDIDATE, MEETING ALL PRIMARY EFFICACY ENDPOINTS, viewed 22 November 2020, https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-and-biontech-conclude-phase-3-study-covid-19-vaccine
6. Morrison O Jusu, Geoffrey Glauser, Jane F Seward, Mohamed Bawoh, Judith Tempel, Michael Friend, Daniel Littlefield, Michael Lahai, Hassan M Jalloh, Amara Bangali Sesay, Amanda F Caulker, Mohamed Samai, Vasavi Thomas, Nicholas Farrell, Marc-Alain Widdowson, Rapid Establishment of a Cold Chain Capacity of –60°C or Colder for the STRIVE Ebola Vaccine Trial During the Ebola Outbreak in Sierra Leone, The Journal of Infectious Diseases, Volume 217, Issue suppl_1, 15 June 2018, Pages S48–S55.